首页 > 文化

世界各大制药公司投入数千亿美元研发抗AD药物

中科信息创新网 2020-09-21 14:28:02

  9月21日是世界老年痴呆症日。阿尔茨海默病作为一种给患者及其家人带来巨大痛苦和沉重负担的神经退行性疾病,一直面临着缺乏有效治疗的局面。庞大的患者群体给国家和社会带来了沉重的经济负担。在过去的20年里,世界各大制药公司投入了数千亿美元研发抗AD药物,但都失败了。

  一种新药的研发涉及到很多技术环节,大致可以分为发现和开发两个阶段。新药发现阶段可细分为药物作用靶点(机制)的发现和确认、先导化合物的发现和优化、候选新药的初步评价和确认。新药开发阶段的任务包括完成新药的临床前研究并向国家上报临床研究批准文件,获得批准后开展新药的临床研究和评价,通常包括ⅰ、ⅱ、ⅲ期临床试验。这个过程一般需要8到10年。

  在开发新药的漫长过程中,会遇到许多科技问题。例如,药物作用靶点(机制)的发现和确认是筛选和发现活性化合物的基础,这需要对疾病发生发展的细胞-分子机制有深入正确的认识,涉及生命科学和医学基础研究的新发现和突破。如果对药物靶点的认识出现偏差,整个药物发现和研究工作就会误入歧途。比如为靶标设计药物,就需要根据靶标(受体、酶、病毒蛋白等)的三维结构进行计算机虚拟筛选。),并建立灵敏高效的药理学评价模型对化合物进行评价和优化,这需要结构生物学、计算机虚拟筛选技术和现代药理学(细胞-分子生物学)技术的配合;评价候选药物的药性也需要理论预测方法和实验研究相结合。此外,临床前研究阶段从细胞-分子和动物模型中获得的结果在临床阶段对人类进行测试时不能如预期的那样得到验证,这也是新药研发中遇到的一个常见问题。

  AD药物研发的三个阶段。

  以及中国科学家的探索。

  从全球来看,AD药物的研发经历了三个阶段。

  药物研发的第一阶段主要基于AD的病因来源于胆碱能神经元功能异常的理论。目前国内批准使用的5种改善症状药物中,多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、卡巴拉汀、石杉碱甲、美金刚,除美金刚外,其余4种均为乙酰胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲是中国科学院上海药物研究所的科学家从蛇足石杉中提取的天然生物碱,于1995年上市。这些药物可以在短时间内改善症状,但不能改善疾病的进展。现阶段,中国的研究与国际社会相当。

  第二阶段,近20年来,人们对AD发病机制的认识主要集中在β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结。主要的国际制药公司致力于开发针对这两个目标的抗体和小分子药物。然而,数千亿美元的投资至今没有成功。现阶段,面对AD领域临床研究的高失败率,国内很少有制药公司研发出抗AD药物。

  面对以Aβ和Tau蛋白为靶点的药物研发不断受挫,业界也在不断探索和反思。后Aβ时代,如何理解和看待AD?

  甘露特那胶囊(一期)揭示的脑肠轴理论很有可能将AD药物的研发带入一个新的阶段。一期是17年来第一个成功上市的抗AD新药,为抗AD药物的研发提供了新思路和新策略。作为国内原创新药,9-1期的成功上市,为突破世界AD治疗难题提供了可以探讨和借鉴的“中国探索”。

  9期临床前研究工作表明,AD的病因复杂,因素多。它不仅与大脑中蛋白质折叠错误介导的神经退行性疾病有关,而且是由大脑中异常的局部炎症反应引起的疾病。肠道菌群失调介导的全身炎症免疫紊乱与大脑中这种异常的局部炎症反应有着密切的影响和调节关系。

  这种对疾病整体观的理解,打破了以往只关注大脑中特定蛋白质异常的理解的局限,极有可能为AD等慢性、复杂疾病的治疗带来突破。

  从整体角度审视和研究神经退行性疾病。

  任何疾病的成功预防和治疗都是基于对疾病发病机制的正确和全面理解。因此,神经退行性疾病治疗的挑战在于对疾病发病机制的认识有限。神经退行性疾病作为一种与衰老相关的疾病,具有病程长、病理机制复杂的特点。以往的研究过于局限和简单化。简单地将这种慢性和复杂的疾病归因于大脑中的局部蛋白质聚集或过度磷酸化不能完全反映疾病发病机制的真正特征。

  大脑作为人体内生理、意识、认知等精神活动最重要的交汇点,承担着生理和精神-意识的双重功能。除了可以在生理解剖层面观察到的病理变化外,脑部疾病还(而且往往更明显)表现为意识、认知功能和心理上的各种异常和障碍。神经内分泌网络作为连接大脑和全身的调节系统,在脑部疾病的发生发展中起着重要作用。所以对于神经退行性疾病,不仅要注意大脑本身的生理病理变化,还要注意整个系统(微生态、免疫、代谢等)的影响。)对大脑神经退行性疾病的发生和发展的影响。

  因此,要打破长期以来“重局部轻整体,忽视和淡化人体整体复杂系统对局部的影响”的研究局限,从“以人为本的整体观”的研究视角重新审视和研究神经退行性疾病。应更多地关注大脑中多维相互作用的特征性表现,如微生态菌群失衡、免疫炎症、代谢应激和神经内分泌网络失衡。这一新思路有可能在神经退行性疾病的发生和发展的预防和控制方面取得重大理论突破,并带来早期诊断和精确干预的改变。

  对未来研究的建议。

  对于以后的研究,我有四点建议。

  首先,最根本的是在研究工作中坚持科学的精神和态度。求真是科学研究最根本的目标,也是对科技工作者最基本的要求。求真的过程是一个不断探索和总结(包括不断纠错)的科学实践过程。要坚持实事求是、尊重客观的科学原则,要有探索和突破常规的创新精神和勇气。因此,科学界应形成有利于科技创新健康发展的科学氛围。

  其次,以多维、开放、创新的思维,深入研究并全面揭示AD这一复杂疾病的发生发展机制。其实AD等复杂疾病的研究过程就像盲人摸象。虽然触摸到的每一个部分都是真实的,但是只有通过对从每一个部分收集到的信息进行全景整合和相关性分析,才能获得接近原貌的真实结果。因此,人们对疾病发病机制的认知要经历一个相当漫长的进化过程也就不足为奇了。AD作为一种难治的慢性复杂疾病,其药物开发和治疗实际上是一个不断试错、不断修正、不断调整、不断更新的过程。如今,越来越多的研究表明,了解AD的发病机制需要更开放、多维、创新的思维。

  第三,加强新技术和相关生物标志物的早期诊断、疾病监测和评价研究。到目前为止,AD的早期诊断、症状监测和评估缺乏灵敏度高、准确性高的技术和方法,给新药的开发和临床治疗带来诸多困难。迫切需要在疾病发生发展机制研究的基础上加强跨学科整合,在相关生物标志物研究上取得进展和突破。

  最后,要坚持转化医学和循证医学的理念,进一步完善和加强临床研究。一方面,通过更大规模、更精确设计的临床研究,可以更深入、更准确地评价药物的疗效;另一方面要根据药物的作用特点和用药规律积累更多的知识和经验,促进后续研究的开展。

本栏目其他新闻